麥克萊恩醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究小組由醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士KaiC.Sonntag和醫(yī)學(xué)博士Bruce M.Cohen領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)能量產(chǎn)生中斷與遲發(fā)性阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。研究結(jié)果發(fā)表在最新一期的科學(xué)報告中“這些研究結(jié)果對于理解和開發(fā)LOAD中潛在的治療干預(yù)具有一些意義”麥肯醫(yī)院副干細(xì)胞研究員，哈佛醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)助理教授Sonntag解釋說。“我們的研究結(jié)果支持這樣一個假設(shè)，即生物能量代謝的多個相互作用成分的損傷可能是導(dǎo)致這種毀滅性疾病的風(fēng)險和病理生理學(xué)的關(guān)鍵機(jī)制。”
三十年來，人們一直認(rèn)為大腦中的小毒性分子(稱為β淀粉樣蛋白，或簡稱Aβ)的積累是阿爾茨海默病(AD)發(fā)展的核心)。有充分的證據(jù)來自研究家族性或早發(fā)型AD(EOAD)，這種形式影響約5%的AD患者，并且與突變有關(guān)，導(dǎo)致腦中異常高水平或異常的Aβ加工。然而，“Aβ假說”不足以解釋更常見的LOAD的病理變化，這會影響美國500多萬老年人。“因為遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥是一種年齡疾病，隨著年齡的增長，許多生理變化可能導(dǎo)致疾病風(fēng)險，包括生物能量學(xué)和新陳代謝的變化，”麥克萊恩醫(yī)院神經(jīng)精神研究項目主任和羅伯遜的科恩說。哈佛醫(yī)學(xué)院斯蒂爾精神病學(xué)教授。“生物能量學(xué)是細(xì)胞或器官內(nèi)部和之間以及環(huán)境中能量的產(chǎn)生，使用和交換。人們早就知道生物能量的變化會隨著衰老而發(fā)生并影響整個身體，但更需要大腦，因為它對能量的需求很高。“根據(jù)Sonntag和Cohen的觀點，生物能量學(xué)的變化是什么，以及是衰老和疾病的結(jié)果。
在他們的研究中，Sonntag和Cohen分析了來自LOAD患者和健康對照的皮膚成纖維細(xì)胞的生物能量特征，作為年齡和疾病的函數(shù)。科學(xué)家研究了在細(xì)胞中產(chǎn)生能量的兩個主要成分：糖酵解，即將葡萄糖轉(zhuǎn)化為燃料分子供線粒體消耗的機(jī)制，以及在線粒體中燃燒這些燃料，這些燃料在氧化磷酸化過程中使用氧氣或線粒體呼吸。研究人員發(fā)現(xiàn)LOAD細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體代謝受損，能量產(chǎn)生中重要的分子減少，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。LOAD成纖維細(xì)胞也表現(xiàn)出能量產(chǎn)生向糖酵解的轉(zhuǎn)變，盡管不能響應(yīng)胰島素類似物IGF-1而增加葡萄糖攝取。LOAD細(xì)胞中異常的線粒體代謝和糖酵解的增加都是疾病而不是年齡特異性，而葡萄糖攝取減少和對IGF-1無反應(yīng)是年齡和疾病的特征。“觀察到LOAD成纖維細(xì)胞缺乏線粒體代謝潛能和糖酵解活性增加以維持能量供應(yīng)，這表明線粒體衰竭，并且符合當(dāng)前的知識，即衰老細(xì)胞越來越多地受到氧化應(yīng)激的影響，這會損害其線粒體能量的產(chǎn)生， “桑塔格說。Cohen補充說，因為大腦的神經(jīng)細(xì)胞幾乎完全依賴線粒體來源的能量，所以在整個身體中看到的線粒體功能失效可能對大腦特別有害。
該研究的結(jié)果與其他研究的結(jié)果有關(guān)，即減少能量相關(guān)分子(特別是NAD)是正常衰老的特征，這表明涉及這些分子的過程中的異常也可能是LOAD等神經(jīng)退行性疾病的一個因素。是否調(diào)節(jié)這些化合物可以減緩衰老過程并防止或延遲LOAD的發(fā)作尚不清楚。然而，目前正在進(jìn)行一些臨床試驗以測試這種可能性。其他變化是AD獨有的，這些變化也可能是干預(yù)的目標(biāo)。
雖然這些發(fā)現(xiàn)具有重要意義，但該論文的作者強(qiáng)調(diào)LOAD的發(fā)病機(jī)制是多因素的，生物能量學(xué)是風(fēng)險測定的一部分，并注意到所研究的皮膚成纖維細(xì)胞不是LOAD中受影響的主要細(xì)胞類型。“然而，由于生物能量學(xué)變化是全身范圍的，因此在成纖維細(xì)胞中進(jìn)行的觀察也可能與腦細(xì)胞有關(guān)”Sonntag說。“事實上，葡萄糖攝取減少和胰島素/ IGF-1抵抗等代謝變化可能成為各種衰老疾病(如2型糖尿病和AD)之間關(guān)聯(lián)的礎(chǔ)。”Sonntag和Cohen已經(jīng)開展了后續(xù)工作。研究由LOAD患者衍生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的腦神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的這些生物能量學(xué)特征，作為培養(yǎng)皿中的衰老和疾病模型。該小組希望這些研究的結(jié)果能夠進(jìn)一步深入了解生物能量學(xué)在LOAD發(fā)病機(jī)制中的作用以及干預(yù)預(yù)防和治療的新目標(biāo)。
